赤壁战后，曹操对孙权和刘备的威胁暂时解除，可孙、刘之间的矛盾却激化起来，有时甚至爆发战争。彝陵之战便是两国之间的一场大战。战争的起因是双方为了争夺荆州。
荆州位居东吴上游，直接关系吴国安危，东吴对荆州势在必争。而刘备失去荆州，便会使诸葛亮“隆中对策”制定的“率益州之众以出秦川”和“将荆州之众以向宛洛”，两路夹击曹操，夺取中原的战略计划落空。于是荆州因其地理位置重要而成为孙、刘双方的必争之地。
建安二十四年（219年），刘备镇守荆州的大将关羽，攻占曹操属地襄阳，进而围攻樊城。他趁秋季汛期，汉水猛涨，水淹曹操七军，擒杀勇将庞德，俘囚名将于禁，一时“威震华夏”。
关羽在荆州的胜利，不仅使曹操惊恐不安，也使孙权面临巨大威胁。曹操谋士司马懿、蒋济洞察孙、刘之间“外亲内疏”的矛盾，建议曹操以江南之地封给孙权为条件，劝孙权进攻关羽后路，挑起孙、刘两家战争，以解脱当下关羽对自己的威胁。曹操从其议。于是，在当时利益一致的基础上，孙权与曹操结成暂时的同盟。
当年十月，正当关羽与曹军在樊城酣战之时，东吴大将吕蒙出其不意袭取荆州首府江陵，关羽迅即从樊城撤兵南下，以图解救。此时，关羽将士家属均在江陵，孙权、吕蒙对他们采取安抚政策。这样，关羽将士人心涣散，纷纷归降东吴。关羽知大势已去，只得退走麦城（今湖北当阳东南）。十二月，关羽从麦城突围，被吴军俘获杀死，孙权占了荆州。刘备为夺回荆州，替关羽报仇，于蜀汉章武元年（221年），作出进攻东吴的决定。
当时，蜀国众多大臣反对刘备伐吴。赵云向刘备陈述魏、蜀、吴三国之间的利害关系，指出，蜀之主敌是曹操而非孙权，刘备不听。秦宓以“天时不利”规劝刘备，竟被下狱囚禁。诸葛亮也不赞同此举，刘备一概不听。当年七月，刘备亲率军队，开始对吴大举进攻。
战争开始，蜀前军大将吴班、冯习率四万大军，于巫地（今四川巫山县）取胜，且占领秭归。次年正月，刘备率军也到达秭归。他一面派人拉拢当地少数民族首领，诱其出兵助蜀攻吴，一面统领大军自江南翻山越岭，向东进军，深入吴境达五六百里，驻扎跬ń窈北枝城西北），蜀军从巫峡（今四川巫山县东）一直到彝陵（今湖北宜昌市东），连营数百里。
孙权得知刘备攻吴消息，曾数次派人向刘备求和，均遭拒绝。此时，东吴大将周瑜、鲁肃及吕蒙等，都已先后去世，孙权命镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、徐盛、韩当、孙桓等五万人马去抵抗刘备。吴国文臣武将，对让年轻陆逊为都督颇多异议，有言其声望不高，有言其才能不够，难当统帅重任。孙权知陆逊为人忠厚，才能出众，力排众议，决意将统帅重任交与陆逊。为张陆逊声望，孙权集文武百官面谕陆逊：“朝廷之事，由朕主持，打仗之事，由将军负责。”说完，将他佩带的宝剑交与陆逊，说道：“若有不服指挥者，将军可先斩后奏！”陆逊辞别孙权，率水陆两军奔赴前线。
起初，蜀军南渡长江，围困了驻守夷道（今湖北枝城市西）的吴国先锋孙桓。孙桓是孙权侄儿。吴军将领要求陆逊派兵援救孙桓。陆逊详细了解前线情况后，胸有成竹说道：“孙桓将军素为士兵爱戴，定能坚守城池，当下不必去救，等我打败蜀兵，自然解围。”将领又要求赶快出兵迎击刘备，陆逊道：“刘备带兵东下，连连获胜，气势正旺，且占据高处，我军难敌。若出师不利，便会挫伤士气。此事关乎全局，理当勉励将士，坚守防御，等待时机，后发制人。”将领听后，认为陆逊胆小，害怕刘备，面呈轻蔑之色，讥其懦弱。陆逊拔出孙权所赐宝剑，对众将领正色道：“我虽一介书生，可主上赋予如此重任，乃因我有可取之处，即能忍辱负重，将事情办妥。诸将士只许紧守关隘，不准出战。违令者，一律军法从事！”
蜀军多次挑战，陆逊总是置之不理。如此，从正月到六月，蜀、吴双方相持不下，成胶着态势。刘备见一时不能取胜，心生一计，令吴班率一万多老弱兵士，到吴军阵前平地立营，自己率精兵八千，伏于山谷。吴班带士兵挑战，耀武扬威，不断辱骂吴军；许多士兵还脱下衣服，赤身裸体坐立或躺卧，以诱吴军进攻。吴军将领异常气愤，难忍羞辱，要求与蜀军拼杀。陆逊道：“其中一定有诈，不能盲目进攻，以免中计。”他令吴军依旧坚守阵地，不睬蜀军挑战。过了数日，刘备知诱敌之计已为陆逊识破，只好引伏兵从山谷中撤出。陆逊对众将领说：“我不让攻打吴班，即预料刘备设有埋伏，果不出所料。”
此时，刘备求战不能，退兵又不甘心，时当盛夏，天气异常炎热，蜀军士兵暑热难耐，叫苦不迭。刘备于是让水军离船上岸，与陆军一道，沿溪沟山涧、树林茂密之处，扎起相互连接的四十多座军营，以避暑热。待秋后向吴军大举进攻。
陆逊见破蜀战机已到，下令向蜀军进攻。众将领诧异道：“进攻刘备，应在他刚入吴境立足未稳之时。当下，蜀军已深入吴境五六百里，双方相持数月，许多要点都为蜀军占领固守，此时进攻蜀军，怎能得到益处？”陆逊对诸将说道：“刘备乃狡诈之敌，诡计多端，刚入吴境，水陆两军并进，军纪严明，士气旺盛。不与其交战，是为避其锋芒。如今蜀军水师离舟上岸，连营结寨，不仅兵力分散，且军心懈怠，士气消沉，这是反攻取胜的良机。”众将听得陆逊道来，非常佩服陆逊的远见卓识。于是，陆逊先派小股兵力进攻蜀军一营寨，进攻失利，可陆逊如获真经说道：“我已知破蜀军之策。”
陆逊令每一士兵各持一束茅草，接近蜀营时，便用茅草顺风点火。一时间，风助火势，蜀军四十多座营寨，顿时变成一片火海。诸路吴军乘着大火，同时发起反攻。蜀军被大火包围，又受地形限制，兵力施展不开，纷纷逃窜，全线崩溃。混战中，蜀将张南、冯习等被杀，杜路、刘宁降吴。慌乱中，刘备拨马向彝陵马鞍山逃走。幸亏驿站上人将蜀军军械物资堆于要道，点火烧燃，堵塞山道，阻挡追兵，刘备才得以逃到白帝城（今四川奉节）。
陆逊率兵追赶刘备及残兵，连破蜀军四十多营，直攻至巫县，将刘备收复的土地重新夺去。陆逊安排将士驻守，便下令班师。孙权早得吴军大胜消息，陆逊凯旋之日，亲自把酒，为他接风洗尘。自此，陆逊威名远扬，魏、蜀两国对东吴不敢等闲视之。