西汉时把现在新疆和新疆以西的地方统称为西域。以西的地方包括中亚细亚及更远的地方。这里地广人稀，沙漠较多，当时人们多居住在昆仑山以北的塔里木盆地与天山以北的准噶尔盆地南北边缘的绿洲上，共有三十六国。大国两三万人，小国几千人，互不统属。其中比较著名的有乌孙、疏勒、车师、龟兹、莎车、于阗等国。
公元前138年，汉武帝准备反击匈奴，募人出使西域，联络被匈奴压迫而西迁的大月氏夹攻匈奴。汉中人张骞应募出使大月氏。张骞西行途中被匈奴扣留，历时十余年。公元前129年,他率众乘机逃脱，没有东返，而是继续西行经大宛、康居到大月氏。这时大月氏已从伊犁河流域迁至妫水(今阿姆河)一带。因当地土质肥沃，生活安定，大月氏不再想与汉合攻匈奴迁回河西旧地，所以张骞的活动没有结果。一年后，张骞东归，又为匈奴俘获。元朔三年(前126年)，匈奴内乱，张骞乘机逃回长安。公元前123年，受封为博望侯。张骞出使时，同行者一百多人，当他历尽艰险回到长安的时候，仅剩下他自己一人了。他的匈奴侍从堂邑父和他的匈奴妻子这时也一同回到了长安。张骞这次出使西域，虽没有完成所负的使命，但了解了西域各国的政治、地理、物产、风俗等情况，回来报告给朝廷，扩大了当时人们的视野。元狩四年(前119年)，汉武帝派张骞第二次出使西域，招乌孙回居河西旧地，以夹攻匈奴。张骞率副使随行人员三百人，带有大量牛羊、金币、丝帛，西行至乌孙。当时乌孙居住在伊列水(今伊犁河)，地近匈奴，因受匈奴威胁，不敢与汉合击匈奴，只派使者数十人带良马数十匹，随张骞回长安向汉通好报谢。张骞的副使这时分别到大宛、康居、大夏、安息(今伊朗)等国，这些国家也先后派使者来到长安。
张骞通西域后，汉朝积极经营西域，汉与西域各国的使者、商人来往频繁。但匈奴并没有放弃对西域的控制。元封六年(前105年)，汉武帝以江都王刘建之女细君为公主嫁给乌孙王，与乌孙和亲。细君死，汉武帝又于公元前101年以楚王刘戊之孙女解忧为公主续嫁乌孙王，解忧侍者冯也随之前往。她们两人在乌孙活动数十年，使乌孙成为钳制匈奴的主要力量，对发展汉与乌孙及西域各国的友好关系起了重大作用。公元前104年，汉武帝发兵攻大宛，随后在楼兰(今新疆罗布泊西)、渠犁(今塔里木河北)、轮台(今新疆库车)等地设校尉屯田。公元前60年，汉宣帝在这里设西域都护。从此，今巴尔喀什湖以东至阿尔泰山和以南至葱岭的广大地区便都成为汉朝版图的组成部分。
《史记》中特别提到大宛附近的地方盛产葡萄，当地人酿以为酒，几十年不会变质。那里又盛产苜蓿，可以作为马的饲料。汉使把它们的种籽带回来，从此葡萄、苜蓿就在汉人的土地上栽种起来。汉族人民重要的食物如西瓜、石榴、大蒜和洋葱等的种籽，传说也是张骞等带回来的。西域的良马——天马大量涌入汉土，西域的音乐、舞蹈也传进来了。
西域人原来不会打井，汉人教给他们“井渠法”，就是沿着地下有水脉的地方凿很多井，井下彼此挖通，做成暗渠，灌溉农田。这就是在前面已讲过的“坎儿井”。西域人不会铸铁，汉人教给他们铸铁的技术。
张骞第二次出使西域时，曾携带大量丝绢，引起西域各国的贵族和商人的兴趣。以后汉朝向西域输出的丝绢日益增多，并远远地转输到欧洲罗马帝国。欧洲人于是称中国为“丝绸之国”，由中国内地经西域通往中亚及西欧的一条商路，也被称为“丝绸之路”。
西汉王朝在汉武帝时，疆域空前扩大，东起于海，西至巴尔喀什湖与葱岭以北，北抵贝加尔湖，南迄南海，和汉初相比，版图几乎增大一倍，是当时世界上最大的多民族封建国家。